Flu’s response to new drug explored

The new influenza drug Xofluza, developed by the Japanese pharmaceutical company Shionogi, was approved for clinical use in Japan in February 2018. Scientists from EMBL Grenoble have now investigated the drug’s mode of action in detail, and uncovered possible mechanisms by which viral resistance to it could emerge. Scientific Reports published the results of this collaboration between EMBL and Shionogi scientists 25 June.

Every year, 290,000 to 650,000 deaths and 3 to 5 million cases of severe illness worldwide are associated with flu, an infectious disease caused by influenza viruses A and B. Vaccines and anti-viral drugs are available for flu, but viral strains with resistance to these drugs are emerging. The need for an effective drug with a novel mechanism of action is high.

First flu drug with a novel mode of action since the 1990s

Xofluza (baloxavir marboxil) is the first entirely new anti-influenza drug approved for clinical use since the 1990s. The body metabolizes Xofluza into baloxavir acid, which inhibits a key viral enzyme known as influenza polymerase. With this enzyme inactivated, the virus is unable to replicate and an infection cannot proceed. Clinical trials on healthy patients by Shionogi have shown that one oral dose of Xofluza is effective in reducing viral production and relieving symptoms.

In the current paper, researchers at EMBL’s site in Grenoble and Shionogi delved into the mode of action of the drug and possible mechanisms by which viral resistance to it could emerge. During two clinical trials, Shionogi scientists took nose/throat swabs of patients before and after treatment with Xofluza, and sequenced the viral RNA. They showed that in a minority of treated patients, a specific mutation occurs in the virus’s polymerase enzyme. “This mutation makes the virus around 30 to 50 times less susceptible to the drug. However, this mutation also caused impairment of viral replication, and did not seem to have a negative effect on the treatment outcome so far,” says Shinya Omoto, co-corresponding author of the paper and a member of the Shionogi team.

Small change, big effect

Stephen Cusack’s group at EMBL Grenoble determined crystal structures of the drug bound to the typical polymerase of the virus as well as the mutant polymerase. The mutation only leads to a very small structural change: one amino acid is mutated into another, smaller by just a single methyl group. Cusack: “Still, this apparently minor change leads to reduced contact between the polymerase and the drug, weakening the drug’s effect. However the virus pays a price for escaping the drug, since we found that the same mutation also lowers the activity of the polymerase, meaning that the mutant virus is less effective at replicating itself. It is therefore uncertain whether this Xofluza-resistant virus would ever spread.”

The knowledge from this paper can be already be used to try to tweak and improve the drug further. But before making definite claims about the possibility of resistance developing, Xofluza will need to be used by many people around the world. “Only that way can we find out if resistance spreads and becomes a problem,” Cusack explains. “Finding out could take several years, but at least we know what mutations to monitor. In the meantime, in our lab at EMBL Grenoble, we will keep working on influenza polymerase with the aim of supporting the development the next generation of influenza drugs.”

2 Comments

  1. Rishat AhmetvaleevJune 30, 2018

    Вы не исключаете тот факт что вирус гриппа может мутировать так что новый препарат окажется бессильным а мой иммунитет даже не даст ему шанса

    Reply
  2. Rishat AhmetvaleevJune 30, 2018

    ин 5 раз в день делаю омовение в ледяной воде. По болезни несахарный диабет пью от 3 до 5 литров воды в день. Питание и питьё здоровое. Мама пенсионер, попрофессии повар. Почти каждый день ем молочную кашу и почти каждый день пью 100% кофе. Кофе покупаем в специализованном магазине. Почти каждый день ем или пью кисломолочную продукцию. Не работаю инвалид 2 группы с детства
    Сплю 8 часов. Спокоен.
    Доказательство иммунитета. 12 марта после обеда температура 39,5 градусов 15 марта после обеда температура 36,6 градусов. Болел гриппом 3 дня но при этом не лечился. Эти 3 дня я провёл на ногах. Если не верите спросите у мамы. Было 3 симптома высокая температура, болела голова, болели мышцы. Обычный сезонный грипп и у детей, и у взрослых длится около 5-10 дней. Доказательство моего иммунитета. Лимфоцитоз в 3 иммунограммах. 1) иммунограмму сделал в конце августа 2017 лимфоцитов 4108.
    2) раз сделал в середине сентября лимфоцитов 3864 3) раз сделал в середине марта лимфоцитов 3936. Через 4 дня после болезни. Проболел гриппом 3 дня,но при этом не лечился. По словам иммунолога лимфоцитов активен в результате активизации Т-хелперов превышен почти в 2 раза 1574.

    Т-лимфоциты-хелперы – индукторы иммунного ответа, регулируют силу иммунного ответа на чужеродный Аг и контролируют постоянство внутренней среды организма (антигенный гомеостаз). Увеличение количества Т-лимфоцитов-хелперов, свидетельства о гиперактивности иммунитета. Статья скачена в интернете. А у меня 2835 при норме от 600 до 2500
    Я жив благодаря своему очень сильному иммунитета. Болею 1)оливопонтоцерибральной дегерацией 2)отрофиея мозжечка. По этим двум болезням порог жизни от 10 до 20 лет а я живу с этими болезнями 25 лет. Болезни продолжают ухудшаться но благодаря моему иммунитету этот процесс замедлен. Хотя эти болезни неизлечимы. Есть эксперемментальное. лечение(снятие симптомов) стволовыми клетками. Но лечение слишком дорогое. По этой болезни я часто давлюсь при приеме пищи, что может стать фатальным.
    Болею несахарным диабетом 36 лет. Порог жизни по этой болезни думаю 25 лет. Потом человек умирает от почечной недостаточности а у меня почки востановились. Делал анализ мочи 4 года назад, белок 1-2. А сейчас белок отрицательно, креатин 97 при норме от 60 до 120. Сделал УЗИ почек. Врач сказал идеальные почки. Но врач удивился когда узнал что я 36 лет болею несахарным диабетом и сказал что этого не может быть.
    Из за того что пью много воды пульс повышен (тахикардия). Сделал УЗИ сердца, сердце как новое. Моё артериальное давление 130 на 65. Врач сказал при тахикардии и повышенном давлении сердце обязательно больное а у меня здоровое. На что врач затруднился ответить.
    Доказательство что я много пью воды, это 2 съёмных зубных протеза. Известно что вода вымывает кальций из организма.
    Технология производства
    Настоящее изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. Предложен способ массового производства Fc-фрагмента иммуноглобулина, свободного от начального метионинового остатка, с использованием рекомбинантного экспрессирующего вектора без сигнальной последовательности в клетках E.coli. Перед тем как провести это человека вакцинируют против соответсвтующего штамма.
    С помощью моего иммунитета можно создать самое сильное лекарство от гриппа. Диагноз психа поставили незаконно под давлением из Москвы. В результате этого диагноза лишили дееспособности
    То что я не псих Вы можете удостовериться при приезде в Альметьевск. Мне пришло официальное приглашение из Казани, из Районной Клинической Больницы. На сдачу анализов. Но мой официальный опекун мама против этой поездки. Вопреки рекомендации президента РФ В.В. Путина пожалуйста помогите как инвалиду 2 группы. Доказал свой иммунитет на местном уровне. Мне охота доказать свой иммунитет на республика нском уровне. Помогите доказать иммунитет.

    ——– Завершение пересылаемого сообщения

    Reply

Leave a Reply

Your email address will not be published.